1 自噬
1.1 自噬的基本机制
最近几年,很多学者开始倾向于对自噬的研究。通俗的解释,自噬是细胞依从于溶酶体进而降解机体受损的细胞器、蛋白质和一些大分子物质的过程。通过它的自吞噬作用来保护细胞的稳态,并为健康细胞提供能量。前人大量研究表明,自噬对预防缓解衰老、癌变、神经退行性病变、病理感染等皆有非常重要的意义。自噬对肿瘤而言也是一把双刃剑,有双重作用。自噬家族成员很广泛,有30多种自噬相关蛋白(autophagy related gene,Atg)和50多种溶酶体水解酶。与自噬相关的最重要的信号传导通路有3种:I型磷脂酰肌醇3激酶(P13K)通路、Ⅲ型P13K通路和腺苷酸活化蛋白激酶FLKBl/AMPK)通路。
1.2 自噬的分类及过程
依赖溶酶体降解有害物质的途径不同,可将自噬分为以下3种类型:大自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侣介导自噬(chaperone-mediated autophagy )。
(1)人们平时广泛提到的自噬指大自噬:它的膜起初源自于内质网之后形成双层膜发挥效应包被待降解物质(细胞器、部分胞质以及蛋白质等成分)形成自噬小体,自噬小体与胞内体结合后进一步成为中间自体吞噬泡,中间自体吞噬泡又与溶酶体融合(主要是外模与其结合)形成降解自体吞噬泡然后降解其包含的内容物,降解的产物一部分可被循环利用,为细胞提供养料。
(2)小自噬:它是由溶酶体膜直接内陷包裹胞质成分,形成囊泡,而后降解。
(3)分子伴侣介导的自噬:仅存在于哺乳动物中,具有特异性,待降解的物质必须与之相应受体结合才能被运送至溶酶体进行降解,例如:热休克蛋白70(heatshock cognate protein 70,HSC70),它必须与有特定序列的可溶性蛋白结合,从而进入溶酶体被降解,CMA的底物都是可溶的蛋白质分子,胞质中有30%的蛋白质有一个识别HSC70的五肽序列——KFERQ,它们可由CMA形式被降解。
1.3 自噬自身的信号调控机制
细胞自噬与正常人体生理活动之间存在一个动态平衡,通过一些信号调控的途径以维持人体的稳态环境,目前已知自噬的经典信号调控通路有以下几种。
(1)mTOR信号通路:mTOR的敏感性很强,容易受到细胞因子、营养素以及对其有敏感相关信号通路的调节,相关信号通路主要是调节细胞自噬的活性进而在肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用,且mTOR主要作用于细胞自噬发生的起始阶段。
(2)PI3K信号通路:P13K是mTOR重要的上游信号调节通路,通过动物模型研究证实,AKT可能参与PI3K的自噬活性调节,AKT的激活或抑制可以分别引起细胞自噬活性的降低和升高。P13K的类型分为两种:I型P13K和III型P13K,他们对于自噬活性的调节具有完全不同的作用。I型P13K活化产物PIP3可以通过激活AKT抑制细胞自噬,并且研究发现抑癌基因PTEN可以通过阻碍P13K通路来促进自噬;而III型P13K产物PI-3-P则可以促进自噬的发生。
(3)P53:P53是肿瘤抑制因子,细胞核中P53主要通过AMPK及TSC1/2途径抑制mTOR进而诱导自噬,而胞质P53与FAK家族激酶相互作用与蛋白2 0 0(P IP2 00 0 )相互作用抑制自噬。P 5 3也诱导抑癌基因PTEN,抑制P13K/AKT信号途径,诱导凋亡、抑制癌细胞迁移,故通过诱导或抑制自噬、促进凋亡等途径。
(4)AMPK信号通路:AMPK(AMP-actived protein kinase)——酸腺苷活化蛋白激酶是细胞内能量感受器,在高脂饮食、能量充足的情况下AMPK的活性通常会被抑制,但在限食、低氧以及运动刺激时会被激活。因而也是参与维持细胞能量稳态的重要介质信号分子。AMPK的激活可以通过TSC l/2依赖或非依赖的方式抑制mTORCl/S6K1信号通路的活性。
(5)beclin1(Atg6):它是肿瘤的抑癌基因,在肿瘤发生的早期阶段,一些ATG基因起到了抑癌基因的作用。然而,一旦肿瘤发生,氧化应激和肿瘤微环境激活自噬发挥促进肿瘤细胞生存。
2 自噬对肿瘤的'两面性
自噬虽是一个降解/再循环系统,但在有疾病存在的情况下自噬有利有弊,它是一把双刃剑,自噬可促进一些受损的细胞降解但它也为细胞提供养料促进其生长。在存在疾病的病理情况下自噬的活性提高有可能会对身体带来危害,自噬在生物体发育、对抗衰老、神经退行性病变、疾病感染等方面都有其生理意义。
2.1 自噬对肿瘤的促进作用
在各种生理和病理的影响下,人体细胞内受损的细胞器、胞质蛋白等物质引起活性氧自由基(ROS)的增多,对DNA等基因造成损伤,DNA损伤又会影响染色体的稳定性,从而诱发肿瘤的发生。在这种情况下肿瘤细胞可通过自噬降解自身受损的细胞器来维持生存和细胞稳态,自噬在其中扮演“保护者”的作用。癌细胞在中期和晚期繁殖逐渐迅速,大量的复制需要更多的养料以供肿瘤细胞的增殖需要。自噬在此阶段就会起到促进作用,其降解的产物又会成为癌细胞繁殖的原料,自噬对癌细胞的另一个好处就是可增强癌细胞对化疗、放疗及其他疗法的耐受性,在化疗或放疗术后,机体中会有大量受损的癌细胞(细胞器、蛋白质)等物质,而在此时提高机体自噬活性可及时清除这些有害物质,并为机体健康提供代谢物和能量,为修复受损的细胞器赢得时间和条件,从而保护肿瘤细胞赢得时间和条件,免于发生凋亡性细胞死亡,以维持癌细胞持续增殖。在抗癌药Bortezomib诱导的乳腺癌M C F - 7细胞死亡时, 自噬活性的增高使M C F - 7细胞对Bortezomib产生耐药性。雷帕霉素靶位(TOR)激酶,它是一种丝氨酸苏氨酸激酶,在哺乳动物中为mTOR,TOR/mTOR是细胞内氨基酸、ATP和激素的感受器,可感受胞内氨基酸和ATP的数量,抑制自噬的发生。
2.2 自噬对肿瘤的抑制作用
在肿瘤细胞发生的早期,由于在各种生理、病理情况下细胞中会有一些受损的细胞器、促癌蛋白p62/SQSTM、活性氧(ROS)等有害物质的聚集,久而久之会引发细胞DNA损伤突变导致肿瘤的发生。这时候提高自噬活性是抑制肿瘤发生的最好时机。因此自噬被认为是一种抑制细胞癌变的重要机制[9]。Beclin1是自噬重要的相关蛋白基因,自噬在抑制肿瘤的发生中起着重要作用。研究发现,Beclin1在多种肿瘤中,如人乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等通常是单等位基因缺失。且缺失的Beclin1单等位基因突变小鼠易自发肿瘤。转染beclin1的MCF-7细胞中,自噬活性增强,细胞生长、克隆形成及乳腺肿瘤形成受抑制。此自噬相关蛋白缺失会引发肿瘤,因为他是肿瘤的抑制基因。
3 运动与自噬
mTOR和Beclinl作为各种调控通路的汇集点发挥了至关重要的作用。通过不同的运动方式、运动时间可有效地调节肿瘤的发生发展。常规来说,适宜强度的运动训练可提高机体细胞的自噬水平,继而降解由于运动刺激所带来的衰老的细胞器、合成或折叠错误的蛋白质等有害物质,使其为肌纤维的再生提供充足的养料,还可抑制机体细胞的凋亡和死亡。张昊等研究发现持续6周的有氧运动训练,大鼠心肌Beclinl和At95表达增加,LC3I向LC3Ⅱ转换增加,透射电镜下观察到具有双层膜结构的自噬体形成明显增多。由此可见,通过运动可上调自噬水平,提高细胞中Beclin1基因蛋白水平。
4 结语
运动训练作为一种特殊的干预方式,可能通过增强自噬水平来提高细胞中单等位基因Beclie1,从而降低肿瘤的发生。但目前体育科学与运动医学领域内有关运动、自噬与肿瘤的研究还较少,还有很多生物学机制尚不清晰。那么是否可以通过运动提高自噬活性来抑制肿瘤,是否在肿瘤发生的早期可通过运动来抑制癌细胞的发展,在肿瘤的中期和晚期抑制自噬以防止为肿瘤细胞提供养料是否对癌症的治疗与预防有其明显效果,运动、自噬与肿瘤之间是否通过运动提高自噬活性来作用于肿瘤有待进一步研究,在肿瘤的整个发生发展阶段什么时候应该运动可以有益于癌症的治疗,相信这些问题的解决将有助于人们更加充分地认识运动状态下,自噬与肿瘤之间的生物学关系,并为以后运动训练的方法和癌症治疗提供一个理论上的依据。
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