半仿生提取法在中药提取中的实践论文
化学成分是中药发挥预防和治疗作用的物质基础; 然而在提取过程中，各类成分之间的增溶、氧化、催化分解等反应影响了中药有效成分的提取及其药效的发挥。基于此，张兆旺与孙秀梅提出了中药口服制剂的半仿生提取法; 且经过近年来的验证和完善，现已在中药提取方面的发挥了重要作用。该方法从生物药剂学的角度，将整体药物研究法与分子药物研究法相结合，模拟口服药物经胃肠道转运吸收的环境，采用活性指导下的导向分离方法，能够在不改变中药功效的基础上，促进中药有效成分的溶出，提高中药材的提取率，缩短生产周期，降低成本。
中药并非单体成分，而是众多活性成分的集合，并且其疗效发挥不仅与原形成分相关，也取决于提取过程中相互作用产生的代谢物。中药的半仿生提取法是利用控制论的“灰思维方式”[延伸到中药的提取过程，即为单体成分和多种成分( 活性混合物)的统一]，根据中药大部分药效成分未知的特点和中药物质基础整体特征，以提取物的生物活性为向导，在中药和复方的提取时，模拟口服给药经胃肠道吸收和转运的过程，将中药及复方原料经过固定pH的酸性、碱性溶剂依次提取，得到有效成分更高的活性混合物。
尽管传统的中药提取方法( 溶剂提取法、水蒸气蒸馏法、升华法及压榨法) 在中药制药工业中广泛应用，但由于其普遍存在着不同程度的缺陷，这在一定程度上制约了中药生产和制药行业的现代化。半仿生提取法依据“有成分论，不唯成分论，重在机体药效学反应”的观点，能够提高药效物质基础的提取率，不改变中药和方剂原有的功能和主治，缩短生产周期，降低成本，被认为是有希望替代传统提取方法的新技术，因而被广泛关注。但传统半仿生提取法主要以水作为提取液，仍利用较高温度进行煎煮，在酸、碱提取时，极容易引起中药成分的变化，影响中药的安全性和有效性，制约了如热不稳定性药物在半仿生提取中的应用。随着超声波、微波以及酶等辅助半仿生提取法逐渐被应用在半仿生提取中，这种可在接近人体温度而无需高温即可将中药药效成分得到最大提取的组合式提取方法，可根据中药的不同特点和目标产物的特性，选择适合的方法进行联合应用，将有效成分尽可能多的提取，更加符合药物在人体内的吸收规律，可适应工业化生产的需要。
1 半仿生提取法
郭志红等通过正交试验研究了玉米须多糖的`半仿生提取工艺，该试验分别选取了最优水提条件( 提取时间2 h，提取温度80 ℃，料液比1∶ 35) 和最优醇提条件( 乙醇体积分数70%，提取时间1. 5 h，提取温度90 ℃，料液比1∶ 15) ，在水( 乙醇) 的pH 分别为2. 0，7. 5，8. 3 时进行玉米须多糖的半仿生提取，合并滤液测得多糖含量，并分别与传统水提和醇提方法进行比较。结果表明半仿生水提多糖提取量35. 29 mg·g - 1，比传统水提法提高了14. 39%; 半仿生醇提多糖提取量49. 53 mg·g - 1，比传统醇提提高了19. 75%。所得多糖均有抗氧化活性，且半仿生醇提多糖的抗氧化活性比传统醇提多糖更高。刘巧红利用半仿生提取法对香菇多糖进行了提取，通过数学回归模型的建立，得到了最优提取工艺( pH 分别为4. 2 和8. 6，液料比21 mL·g - 1，提取时间46min，提取温度66 ℃) ，香菇多糖提取率达7. 35%，较传统提取法约提高了30%，并可适应工业化生产。张慧等利用响应面分析法对复方金钱草的3 种君药( 广金钱草、路路通和车前子) 进行了半仿生提取，3次提取液的pH 分别为4. 0，7. 0，8. 5，提取温度100 ℃，液料比35 mL·g - 1，提取3 次，总提取时间2. 5 h。在此条件下，总黄酮质量分数9. 91mg·g - 1，优于水煎煮法; 庞中磊等对柚皮总黄酮进行了半仿生提取工艺研究，以柚皮总黄酮提取量为考察指标，在单因素试验和正交试验基础上，分别以pH 7. 5，8. 0 的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液和pH2. 5 盐酸为提取液，结果柚皮总黄酮提取量50. 65mg·g - 1 ; 杨芙莲等以总黄酮提取量为考察指标，研究蜂胶总黄酮的半仿生提取法的工艺，结果总黄酮提取量25. 08 mg·g - 1 ; 王蕙等将酶法及半仿生提取法的最优工艺分别应用于银杏叶黄酮的提取，结果总黄酮提取量6. 37 mg·g - 1 ; 而利用乙醇-水为溶剂的半仿生法提取的银杏叶黄酮总量6. 46 mg·g - 1，提取效果较好，提取率高。由于半仿生提取法不仅能在很大程度上将有效成分提取出来，还能适应中药( 复方) 本身和制剂的发展，近年来已成功将其应用于中药及其复方，如叶下珠总黄酮、柿叶黄酮、葛根复方黄酮等的提取中。
2 半仿生联合应用提取法
2. 1 超声辅助半仿生提取法这种组合式提取方法可在接近人体温度且无需高温时，即可将中药药效成分达最大提取量。在实际应用中，可根据中药的不同特点和目标产物的特性，选择适合的方法进行联合应用，将有效成分尽可能多的提取，更加符合药物在人体内的吸收规律，适合工业化生产的需要，推进中药制剂的应用和发展。半仿生联合应用提取法的比较见表2。超声提取法是利用超声波的空化效应、机械效应、热效应，加之粉碎、搅拌等综合作用，使分子内部温度迅速升高，增大物质分子运动频率和速度，增加溶剂穿透力，从而提高目标成分浸出率的方法。由于中药的大多活性成分存在于植物细胞中，故利用有机械振动作用的超声波提取法与半仿生提取联用，可降低细胞壁的影响，提高活性成分提取率。陈桂等利用超声辅助半仿生提取半枝莲总黄酮，通过单因素试验得到最佳超声条件为超声功率60 W，提取时间30 min，提取温度60 ℃，液料比30 mL·g - 1 ; 以60%乙醇为提取液，半仿生提取分别以盐酸和磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液将提取液pH 调节为2. 0 和7. 5 进行超声提取1 次，合并滤液，此条件下半枝莲总黄酮的提取率2. 14%。于有伟等在单因素试验基础上，通过正交试验对羽衣甘蓝叶黄素的多种提取方法进行优化，结果发现浸提法的提取率最低，其次为单一半仿生提取法、先超声后半仿生提取法、单一超声波提取法，而超声波协同半仿生提取法的提取率最高，该最优工艺以无水乙醇为提取剂，液料比25 mL·g - 1，起始pH 5. 5，超声功率240 W，提取时间15 min，叶黄素提取量达0. 247 mg·g - 1。
2. 2 微波辅助半仿生提取法微波提取主要利用了微波的热特性，可使细胞内的极性物质吸收微波能量产热，尤其使水等极性物质气化而破坏细胞壁，将细胞内的物质释放出来。该提取法代替传统的加热提取法，可缩短中药材的提取时间，提高有效成分的提取纯度，与半仿生法联合提取，可减少提取剂用量，有效地避免长时间加热而造成的有效成分破坏，降低实验成本。倪峰等利用均匀设计法优化了藤茶的微波辅助半仿生工艺，以水为提取溶剂，pH 分别为6. 0，7. 5，9. 0，相应的微波提取时间分别为3，1. 5，1. 5 min，合并提取液，通过HPLC测得指标成分蛇葡萄素的平均质量浓度5. 12 g·L - 1，相比单一微波提取方式，微波辅助半仿生提取法的提取量增加了60%。马涛等以多糖得率为考察指标，采用响应面法优化五味子粗多糖的微波辅助半仿生提取工艺条件，结果表明五味子多糖的提取率14. 70%，高于传统的水提醇沉法。
2. 3 半仿生-酶法中药经口服进入人体后，其消化和吸收除了pH 的调节外，还有多种酶在起着催化作用，半仿生-酶法是建立在半仿生提取法基础上，在中药的提取过程中加入适当的酶以破坏细胞结构，从而加快有效成分溶出的一种新提取方法。较传统半仿生提取法而言，该方法可加快有效成分的溶出、提高提取效率、缩短提取时间等。由于酶的参与，该方法的提取温度一般在37 ～ 60 ℃，尤其适用于热不稳定性成分的提取。
半仿生-酶法对三萜皂苷类、糖苷类、酚酸类、黄酮类及生物碱类的研究文献均有报道。在对复方药与单味药的研究中，与其他传统溶剂提取法相比，半仿生-酶法提取不同有效成分都有一定优势。蔡华等对房陵丹参水溶性成分进行半仿生-纤维素酶提取法的工艺优选，第1，3次提取的pH 分别为2. 0，8. 0，提取时间依次为1. 0，1. 5 h，加热回流; 第2 次酶法提取以丹酚酸B 得率、总酚酸得率和干浸膏收率为综合评价指标，得酶法提取的最佳工艺为料液比22 mL·g - 1，水解酶用量3 mg·g - 1，酶解温度50 ℃，酶解时间2 h。雒馨怡等对鹿衔草中总黄酮的酶联半仿生法提取工艺进行了优化，与传统醇提法相比，总黄酮提取率明显提高，达5. 54%。陆世惠等优选了两面针的超声-酶法辅助半仿生提取工艺条件，结果氯化两面针碱和总生物碱得率与乙醇回流法接近或稍低，而干膏收率显著提高，为两面针的工业化生产提供了参考。王淑玲和孙福东采用不同溶剂法提取半夏白术天麻汤中天麻素及甘草次酸时，结果以半仿生-酶法为最优。
不同种类酶对中药材有效成分提取也有一定的影响。薛璇玑等研究发现半仿生-酶法在拐枣七的总生物碱提取中，半仿生-复合酶提取法得到的总生物碱含量比单一半仿生法提高了29. 30%，比复合酶提取法提高15. 40%; 半仿生-纤维素酶法得到的总生物碱含量比半仿生法提高6. 30%，比纤维素酶提取法提高了15. 20%; 半仿生-β-葡聚糖酶法得到的总生物碱含量比半仿生法提高了3. 90%，比β-葡聚糖酶法提高了58. 00%。宁颖等、于海宁等分别采用均匀设计法优选菱壳和杭白菊中抗胃癌活性成分的半仿生-酶法提取工艺，结果证实胃蛋白酶和胰蛋白酶均可影响提取物的抗胃癌活性。宋宏新等比较了不同种类酶对三七皂苷类成分半仿生-酶法提取工艺的影响，并进行了正交试验优化。结果表明半仿生-α-淀粉酶酶解提取三七皂苷的方法最经济有效。杨光义等在对丹参水溶性成分的提取研究中发现半仿生-纤维素酶法所得综合评价指标最优。此外，戴柳江等探讨了半仿生-酶法在提取不同中药及成分中的应用，证实了半仿生-酶法更加适用于水溶性成分的提取。
3 结语与展望
传统中药提取方法主要存在2 个问题: ①对中药及复方的提取以单体化学成分的理化性质为参考，选择适宜溶剂和方法进行提取，如生物碱类、糖苷类、挥发油等，但此种方法忽视了药物成分的层次性和联系性，无法体现中药及复方的整体作用，也不符合中医临床用药思维; ②通常采用水提醇沉法，该法能提取多数药物成分，其提取的有效部位能够代表或部分代表原方剂的疗效，有利于发挥其综合功能，符合中医用药特点，然而这种工艺对有些成分的提取并不适用，如游离生物碱并不溶于水，再比如采用醇沉可能会除去多糖类成分，而有些在水提液中含量不高的成分经几次醇沉处理后，有一部分可能被沉淀滤除。
半仿生提取模拟药物在胃肠道的转运过程，能够充分发挥混合物成分的综合作用特点，有利于以单体成分来控制提取物质量，同时也符合体内药物代谢、发挥药效的过程。尤其是对于作用物质基础不明确而又疗效确切的药物，半仿生提取法更能确切反应药物真正的药效物质基础。且随着包括酶催化等新技术的引入，提取温度改为接近人体的温度，模拟人工胃和人工肠为基础环境，克服了传统半仿生提取法高温煎煮易破坏有效成分的缺点。这些均可为探索中药新药研究与开发的现代化新方法提供帮助。此外，对于半仿生提取技术，其在工业化生产尚无实例，其能否进行更大范围的推广应用，需结合药品的安全性、有效性、稳定性及可控性进行深入研究。目前尚无用于半仿生提取的专业设备，这也表明半仿生提取技术仍然仅限于实验室研究，对于其深入的转化和应用仍显不足，这需要研究人员考虑这项技术在工业上的设备放大与配套，从而最终让这一技术应用于工业生产中。
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