有关格拉司琼透皮贴剂的质量研究论文
格拉司琼是一种强效的外周和中枢神经系统5-HT3受体拮抗剂，对5-HT3受体具有高度选择性，它能以氧和氮原子的静电形式与5-HT3受体结合，对5-HT3产生竞争性抑制作用，能有效预防和治疗因化疗、放疗引起的恶心和呕吐( CINV) ，且不具有其他止吐药物的副作用，如锥体外系反应、过度镇静等.
目前，国内仅有该药物的口服片剂、胶囊剂和静脉注射剂上市. 格拉司琼口服后存在严重的肝首过效应，需多次重复给药，增加了有吞咽障碍或胃肠道反应患者的用药难度; 静脉注射给药需由专业的医护人员操作，患者依从性差. 此外，最近的一项临床研究表明: 格拉司琼注射液及其他一些5-HT3受体拮抗剂的口服和静脉注射制剂均可能引起患者心电图上QT 期间的延长，增加尖端扭曲型室性心动过速的风险. 将格拉司琼制成透皮贴剂后，不仅能够实现药物的持续释放，延长药物在体内的滞留时间，减轻患者的用药痛苦，而且用药后对患者心脏的负极化过程基本无影响.本文建立了自制格拉司琼透皮贴剂的质控指标及检测方法，包括含量限度、体外释放度及黏附性，为自制格拉司琼透皮贴剂的质量控制提供了依据.
1 仪器与材料
1. 1 仪器电子天平( 瑞士梅特勒-托利多集团) ; 高效液相色谱仪( 日本岛津公司) ; 色谱柱( C18， 200 mm ×416 mm，5 Lm，北京迪马欧泰科技发展中心) ; 超声波清洗机( 上海索域试验设备有限公司) ; 溶出仪( 上海黄海药检仪器有限公司) ; 电子剥离试验机( 济南赛成电子技术开发公司) ; 初黏力测定仪、持黏力测定仪( 东莞市奥通仪器设备有限公司) .
1. 2 材料盐酸格拉司琼( 纯度> 99. 0%，上海法茵克化学科技有限公司，批号20090308) ; 格拉司琼透皮贴剂( 自制) ; 甲醇( 色谱纯，江苏汉邦科技有限公司) ; 实验所用水为重蒸水，其余试剂为分析纯.
2 方法和结果
2. 1 主药含量测定采用HPLC 法测定贴剂中格拉司琼的含量. 色谱条件为色谱柱: C18色谱柱( 200 mm ×4. 6 mm，5 μm) ;流动相: V( 甲醇) ∶ V( 0. 5% 冰醋酸水溶液) = 60∶ 40，三乙胺调节pH 至7. 4; 流速: 1. 0 mL /min; 检测波长: 301 nm; 柱温: 40 ℃; 进样量: 20 μL.精密称取干燥至恒重的格拉司琼约25 ～ 100 mL置容量瓶中，加入甲醇使药物全部溶解，定容至刻度. 精密移取上述溶液0. 1，0. 2，0. 4，0. 8，1. 6 mL至25 mL 至容量瓶中，用流动相定容，配制成浓度为1. 0，2. 0，4. 0，8. 0，16. 0 μg /mL 的.标准系列溶液，分别注入高效液相色谱仪. 以药物浓度对峰面积进行线性回归，计算得标准曲线A = 42 528C - 9473( r =0. 999 9) .
结果表明: 在1. 0 ～16. 0 μg /mL 的浓度范围内，格拉司琼的浓度与峰面积呈良好的线性相关性，平均回收率为98. 5%，RSD 为1. 29.取三批贴剂样品各5 片，精密称定，计算平均重量，剪碎并混匀. 称取一片重量的贴剂碎片，置于干燥的100 mL 圆底烧瓶中，加入适量甲醇，超声30 min，将溶出液充分转移至100 mL 容量瓶中，用甲醇定容.精密量取经0. 45 μm 微孔滤膜过滤的溶出液1 ～50 mL 放入容量瓶中，加入流动相定容，过滤，备用( 供试品溶液) . 另取干燥至恒重的格拉司琼适量，配制成浓度为6 μg /mL 的对照品溶液. 精密量取对照品溶液及供试品溶液各20 μL，注入液相色谱仪，记录峰面积，按外标法计算供试品溶液浓度. 3 批贴剂样品中格拉司琼的含量分别为105. 2%， 102. 3%和99. 8%. 根据该结果，暂定自制格拉司琼透皮贴剂的含量限度为( 100 ± 10) %.
2. 2 体外释放度测定根据中国药典2010 年版( 二部) 的规定，采用桨碟法的装置检测格拉司琼贴剂的体外释放度[8]. 以900 mL 脱气的pH 7. 4 PBS 为释放介质，温度设定为( 32 ± 0. 5) ℃，转速为50 r /min. 将贴剂( 5 cm ×6 cm) 固定在两层碟片中央，释放面朝上，置于溶出杯内. 分别于2，6， 10 h取样5mL，同时补加等体积新鲜介质. 将样品经0. 45 μm 微孔滤膜过滤，收集续滤液，精密量取20 μL 注入液相色谱仪，按2. 1项下的色谱条件进行测定，记录峰面积. 另精密称取干燥至恒重的格拉司琼放入40 ～50 mL 的容量瓶中，加入适量甲醇溶解并定容至刻度，配成浓度为1. 0 mg /mL的贮备溶液. 精密移取贮备溶液1. 0 ～ 50 mL 于容量瓶中，加入pH 7. 4 PBS 定容至刻度，制成浓度为16.0 μg /mL 的对照品溶液，与样品在相同条件下测定，记录峰面积，按外标法计算样品浓度. 根据该结果，暂定贴剂在2，6， 10 h 内的释放度分别为30%～ 35%，65%～ 75%和80%～ 85%.
2. 3 黏附性测定根据中国药典2010 年版( 二部) 的规定，需通过以下三项指标来衡量透皮贴剂对皮肤的黏附作用，即初黏力、持黏力和剥离强度初黏力表示压敏胶在微小压力下与皮肤短暂接触时对皮肤的黏附作用，采用滚球斜坡停止法进行测定. 将受试贴剂粘性面向上，粘贴在倾斜板上( 倾角为45°) . 预选编号较大的钢球，从大到小，使它们依次从贴剂的上端起始位置滚下，直至找到能黏附的编号最大的钢球( 静止超过5 s) .持黏力反映了压敏胶分子间内聚力的大小. 将受试贴剂纵向粘贴在试验板和加载板中央，在加载板下端悬挂标准砝码( 1 000 g) ，电子计时器同时启动，记录试样从试验板上脱落的时间.剥离强度反映了贴剂与皮肤或基材充分接触后产生的抵抗力，采用180°剥离强度实验法进行测定. 将贴剂的压敏胶层贴附于聚酯薄膜上，将薄膜自由端对折，并与试验板分别夹持于实验机上，试验机以( 300 ± 10 ) mm/min 的下降速率连续剥离.. 根据该结果，暂定贴剂的初黏力为15 ～ 17 号钢球，持黏力为不低于2. 0 h，剥离强度为0. 35 ～0. 45 kN/m.
3 讨论
为保证药品的安全、有效，质量稳定可控，必须为其制定严格的质量评价标准，用以控制不同批次产品的性状和含量. 由于经皮给药途径的特殊性，透皮贴剂的质量控制考察项目与传统制剂相比存在一定的差异.对于透皮贴剂而言，皮肤是药物吸收的限速屏障. 在给定的释放条件下，贴剂中主药的释放度与贴剂贴敷于皮肤后的释药特性并不一定具有相关性. 但体外释放度试验作为一种控制产品质量的重要手段，一直受到研究人员的重视，并且是FDA 所要求必须考察的一项指标.
此外，透皮贴剂必须对皮肤具有足够的黏附力，以保证其在使用过程中不会发生迁移或脱落，从而有利于贴剂中的药物通过皮肤吸收进入体循环.为了保证格拉司琼透皮贴剂具有稳定的经皮吸收特性、持久的黏附性、实现制剂的质量可控性，本文建立了贴剂的含量限度和体外释放度的测定方法，确定了初黏力、持黏力和剥离强度等贴剂黏附性的质量控制指标. 根据试验结果，本文暂规定自制格拉司琼透皮贴剂的含量限度为( 100 ±10) %; 在2，6，10 h 内的释放度分别为30% ～35%， 65%～ 75% 和80%～ 85%; 初黏力为15 ～ 17号钢球，持黏力为不低于2. 0 h，剥离强度为0. 35～ 0. 45 kN/m.
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