壳聚糖在伤口愈合中的作用与应用论文
壳聚糖是甲壳素脱乙酰基的产物，又名甲壳胺、壳多糖、聚氨基葡萄糖等，是地球上含量仅次于纤维素的天然有机高分子化合物，也是迄今所发现的唯一天然碱性多糖，其化学名称为β-（1,4）-2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖。甲壳素广泛存在于节足动物的甲壳以及细菌的细胞壁中，在自然界中含量巨大，来源广泛。壳聚糖作为甲壳素的衍生物，由于具有良好的生物相容性、可降解性、吸附性、成膜性、抗菌性、无毒性，以及能够加速伤口愈合等性能，在生物医用材料领域获得广泛的应用。尤其是21 世纪以来，以壳聚糖为原料的医用敷料得到快速发展，成为生物质材料研究中的一个热点。
1 壳聚糖的生物学特性
1. 1 生物相容性
壳聚糖在医学上的生物相容性主要体现在血液相容性、力学相容性和组织相容性三方面。三者既相互联系，又各有侧重。当壳聚糖与血液接触后，具有在血液中一直保持有效生物活性的能力，不会破坏血液的有效成分，不会出现溶血、凝血和血栓等现象，并具有一定的强度和弯曲性，可通过改性来满足人体不同组织部位的要求。
1. 2 表面活性
壳聚糖大分子链中含有较多的氨基和羟基等活性基团，可以对其进行交联、接枝、酰化、羧甲基化等化学改性，生成多种衍生物，改善其性能。酰化反应是壳聚糖化学改性中研究最多的一种反应，可大大改善其溶解性能。壳聚糖膜经过交联改性后，强度和化学稳定性均有所增强。
1. 3 可生物降解性
壳聚糖是由葡萄糖胺以β-1,4-苷键连接成的多糖，可被伤口处细胞分泌的溶菌酶、壳多糖酶等降解，从而被肌体组织和器官吸收，具有较好的生物降解性。低脱乙酰度的壳聚糖受酶的降解作用较为显着，高脱乙酰度的壳聚糖降解相对缓慢。
1. 4 无毒性
壳聚糖不溶于血液，抗原性较低，与体内存在的氨基葡萄糖具有类似的结构，是一种安全、无毒的生物医用材料。王晓芹等[1]在兔皮肤上分别使用壳聚糖原液进行皮肤刺激实验、角结膜刺激实验、肌肉刺激实验和细胞毒性实验，结果证明壳聚糖对兔皮肤、肌肉和角结膜无刺激性，无细胞毒性，与组织的相容性较好。
2 壳聚糖在伤口愈合中的作用
2. 1 抗菌
目前，对于壳聚糖的抗菌机理主要存在三种推测：一是壳聚糖大分子链带正电，细菌的细胞壁带负电，两者相互接触，壳聚糖与细菌表面产生静电吸附作用，影响细菌的正常活动，使细菌发生絮凝，从而抑制细菌的生长；二是低相对分子质量的壳聚糖可以穿透细菌的细胞壁和细胞膜进入到细胞内，破坏了细菌体内遗传物质 DNA 与 RNA 的相互作用，阻碍细菌的繁殖；三是壳聚糖表面的自由氨基可以与对细菌生长起关键作用的金属离子以及酶的辅助因子进行螯合，抑制细菌对微量元素的摄取以及与营养物质的结合，阻碍其生长[2].影响壳聚糖抗菌性的因素有很多，包括分子质量、脱乙酰度、浓度、pH 值和溶剂种类等。由于壳聚糖的抑菌性随分子质量和菌种的不同而不同，因此难以确定抗菌活性与相对分子质量之间的关系，但壳聚糖的抗菌性随脱乙酰度的升高而增强，并与pH 值成反比关系[3].
2. 2 止血
壳聚糖的止血作用主要体现在三个方面[4]:
一是壳聚糖表面的正电荷可与红细胞表面的负电荷发生黏附聚集，产生静电中和反应，解除其间的排斥作用，使血液凝聚；二是壳聚糖可中和血小板活化后表面产生的负电荷，迅速形成血凝块，起到止血的作用；三是由于壳聚糖独特的分子结构，能够在体内与血浆蛋白及一些重要的凝血因子结合，从而使血凝块更牢固。
2. 3 促进创伤组织再生和减少疤痕形成
壳聚糖是巨噬细胞的阳性趋化剂，能够激活和诱导各种生长因子，作用于周围缺损的细胞，加快其增殖，并加速细胞吞噬作用去除降解碎片。壳聚糖还可抑制伤口处Ⅰ型骨胶原的产生，促进Ⅲ型胶原蛋白的分泌以及肉芽组织和上皮组织的生成，减少伤口收缩，从而起到减小疤痕的作用[5].
3 壳聚糖医用敷料的应用
根据不同组织部位对医用敷料的要求不同，壳聚糖敷料可以制成各种不同的形状，如薄膜状、纤维状、海绵状和水凝胶状等，也可以与聚乙烯醇（PVA）、聚环氧乙烷、胶原、透明质酸、海藻酸盐和明胶等其他高分子聚合物材料复合，通过共混、接枝共聚等手段引入其他大分子链或向其中添加药物，以改进壳聚糖敷料的性能，满足医用要求。
3. 1 薄膜类敷料
壳聚糖具有良好的成膜性，可利用该特性将其制成各种各样的医用薄膜类敷料，如人工皮肤、促骨生长膜、口腔溃疡膜、牙周引导组织再生膜和药物载体控释膜等。采用不同的制膜工艺可以制成不同性能和用途的壳聚糖膜，而且壳聚糖的脱乙酰度、相对分子质量、浓度和化学改性等都会对膜的性能产生巨大的影响。董德刚等[6]采用溶剂蒸发-凝胶法，通过专一性壳聚糖内切酶高效降解壳聚糖的方法，成功研制出具有纳米结构的医用多孔壳聚糖膜，反应条件温和，制得的薄膜空隙均匀、无毒性，多孔结构有利于对药物进行缓释、吸附，促进细胞生长，可用作药物载体。
吴清凌[7]将纳米 TiO2与纯壳聚糖共混制膜，纳米 TiO2均匀地分散在壳聚糖中，改变了壳聚糖大分子原来的排列，极大地提高了复合膜的结晶度。对复合膜进行热学及拉伸等性能测试，纳米TiO2改性后壳聚糖膜的热稳定性和断裂强度均有所提高。
赵婧[8]分别采用共混熔融-浇铸成膜工艺和冷冻干燥法制备聚乳酸/聚己内酯（PLA/PCL）复合薄膜和壳聚糖/明胶复合海绵，然后以 PLA/PCL 薄膜为外层，壳聚糖/明胶海绵为内层制备出 PLA/PCL-壳聚糖/明胶复合型医用敷料。该敷料可形成一个有利于伤口愈合的创面微环境，具有一定的强韧性、良好的细胞相容性和高吸液性，以及具有抗菌、消炎、止血、镇痛等功效。
3. 2 海绵类敷料
海绵是一种具有多孔结构、内含气体的固体材料。壳聚糖为天然高分子多糖类物质，与细胞外基质糖胺聚糖的.结构类似，可将其制成海绵状生物医用敷料。该种敷料可抵抗细菌的侵入，其海绵状多孔结构能够有效控制皮肤表层水蒸气的透过速率以及伤口分泌物的排出，因此在伤口敷料领域得到广泛应用。
陈超等以蚕蛹壳聚糖和明胶为主要原料，通过冷冻真空干燥法制备出海绵止血材料，并探讨了浓度、混合比例、助剂、预冻温度和时间等因素对其止血指数（BCI）的影响。结果表明，质量浓度为30 g / L,壳聚糖与明胶混合比例为 1∶1,添加 0. 01%的戊二醛和 0. 5% 的 CaCl2,在 - 40 ℃ 下预冻 1 h制得的海绵敷料止血效果最好。
王茵等[10]以罗非鱼的鱼鳞为原料，经低温酶解提取出型胶原，将其与壳聚糖进行混合交联，经过冷冻干燥形成具有蜂窝状多孔的三维立体结构，制成胶原-壳聚糖止血海绵。该止血海绵具有较高的强度，三维网状结构有利于吸附血液中的血小板，促进止血过程。
樊李红等[11]利用壳聚糖带有的阳离子和海藻酸钠带有的阴离子之间的聚电解质作用，成功制备出聚电解质海绵敷料，引入多种抗菌剂，大大增强了其抗菌性，并具有较好的吸水性、透气性和稳定性。
丁晔等[12]以壳聚糖、明胶、PVA 和海藻酸钠为原料，制备出四元多孔复合海绵敷料。该敷料为乳白色，亲水性好，具有较高的透气率和吸水率。制备时利用聚阴离子（海藻酸盐）和聚阳离子（壳聚糖）的静电吸附作用，构成海绵网状结构，可代替醛类等交联剂，降低其毒副作用，是一种有良好应用前景的生物功能性敷料。
3. 3 水凝胶类敷料
水凝胶是一种以水为分散介质，同时具有亲水基团和疏水基团的三维网状结构的物质。亲水基团可与水分子结合，而疏水基团遇水后则膨胀形成聚合物，在水中能够吸收大量的水分子产生溶胀，并在溶胀后可以保持其原有结构而不会溶解。水凝胶具有良好的生物相容性，在生物化学、医学等领域具有广泛的用途。
王津等[13]优化了壳聚糖/明胶/甘油磷酸钠体系温敏水凝胶的制备工艺，并以布洛芬为模型药物对其进行药物缓释研究。结果表明，该水凝胶的pH 值与人体的酸碱度相近，甘油磷酸钠的添加延长了药物缓释的时间，而且可以避免因使用化学交联剂而导致的毒性问题。
柳淑婧等[14]以 PVA 和壳聚糖为原料，中性聚山梨酯-80 作为乳化剂，制备出 PVA/壳聚糖多孔水凝胶，具有高孔隙率、高含水性和较好的细胞相容性等特性，可以提高细胞的黏附性，与天然软骨组织相似，在软骨修复方面具有较大发展潜力。
蒋凯鸣等[15]用高黏度、高纯度、高生物活化性的β-壳聚糖代替 α-壳聚糖制备医用凝胶，测试其在不同 pH 值条件下的缓释性能。测试数据显示，β-壳聚糖凝胶 4 h 内可释放 90% 的载体物质，并具有较好的稳定性。
3. 4 载药类敷料
在壳聚糖敷料中添加药物可有效提高敷料的性能，促进组织再生，加速伤口愈合。常用的抗菌药物有银离子、锌离子、环丙沙星、呋喃西林以及中药提取物等，还可添加碱性细胞生长因子，促进肉芽组织增生及表皮细胞的生长，从而缩短伤口愈合的时间。
王军等[16]以壳聚糖为膜材，辅以明胶和甘油提高其黏附性和柔软性，并添加氧氟沙星药物，采用流延法制备了口腔溃疡药膜。试验证实，该药膜具有消炎、止血、抗菌和加快溃疡面愈合等特点，无毒，具有良好的生物降解性和相容性 ,具有更高的临床应用价值。
Alemdaroglu 等[17]研究了含表皮生长因 子EGF 的壳聚糖凝胶对小白鼠二级烧伤的治愈效果。试验表明，该凝胶不仅可提高对创面的抗感染性，还具有药物缓释和引流等作用，可使细胞增殖加速，促进伤口愈合。
Cullen 等[18]报道了以胶原蛋白、壳聚糖为原料制成的伤口敷料，同时在敷料中添加银盐类抗菌剂，增强抗菌效果，减少伤口感染，并具有抗氧化活性，适用于慢性伤口的愈合。
彭耿等[19]将巯基化壳聚糖和砜基葡聚糖进行交联反应，制备出水凝胶，将其负载骨诱导生长因子后，植入小鼠体内，研究其在小鼠体内的降解和成骨情况。组织学评价结果表明，负载生长因子的凝胶异位成骨效果显着，可用于组织修复。
3. 5 衍生物类敷料
壳聚糖大分子中具有羟基和氨基活性较大的基团，可以通过不同的方法得到各种不同的衍生物，如季铵盐衍生物、羧甲基壳聚糖（CMCS）和异丁基壳聚糖等。许多壳聚糖衍生物的生物活性优于壳聚糖，被广泛应用于临床医学。
N,O-CMCS 是壳聚糖经羧甲基化而得的水溶性多糖，保湿性好。Chen 等[20]将一定浓度的N,O-CMCS 溶液滴入胶原溶液中，加入硫酸软骨素，经冷冻干燥后得到三维多孔网状结构敷料，再通过化学交联以提高敷料的强度。王丹等[21]将 CMCS 和甘油磷酸钠共混，制成对温度比较敏感的温敏凝胶，并采用 MTT 和体外细胞培养技术，测定不同浓度的 CMCS 凝胶对牙周膜细胞的影响，通过对比确定了温敏凝胶的最佳浓度。
刘权等[22]利用海藻酸盐的凝胶化作用，将药物载入微球中，再与 CMCS/PVA 共混溶液复合，经多次冷冻-解冻制备出复合水凝胶，并以牛血清白蛋白为模型药物，讨论了不同 pH 值条件下水凝胶的药物释放性能。结果表明，在中性或弱碱性缓冲液中该复合水凝胶具有较好的药物缓释性。
4 结语
壳聚糖及其衍生物在治疗伤口方面具有显着的效果，是一种优异的医用敷料及组织工程材料，但由于壳聚糖存在可纺性不佳、强度比较差等缺点，难以满足生物医学发展的要求，限制了纯壳聚糖在医用领域的发展。因此，对壳聚糖进行改性、与其他材料进行复合以及加强载药体系的开发，是今后壳聚糖医用敷料的研究热点。相信在未来，壳聚糖及其衍生物不仅作为体外医用敷料将获得广泛应用，而且在体内敷料的研发方面也将具有无限的发展潜力。
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